ACROMÉGALIE ET DIABÈTE

ACROMÉGALIE ET DIABÈTE

Introduction

L'acromégalie est une maladie très invalidante associée à des comorbidités graves, notamment des complications cardiovasculaires, métaboliques, respiratoires, néoplasiques et musculo-squelettiques, qui ont un impact significatif sur la qualité de vie et le risque de mortalité des patients. [1]

L'acromégalie non contrôlée entraîne une augmentation considérable de la morbidité avec une mortalité globale au moins deux fois supérieure à celle de la population générale [2]. Dans les premières revues épidémiologiques, plus de 50 % des patients étaient décédés avant l'âge de 60 ans, généralement des suites d'un diabète, d'une maladie cardiovasculaire, respiratoire ou cérébrovasculaire [3]

L'hormone de croissance et l'IGF-1 ont des effets complexes sur le métabolisme du glucose. La résistance à l'insuline, l'hyperinsulinémie et l'augmentation de la néoglucogenèse se combinent pour produire un milieu métabolique qui conduit au développement du diabète dans l'acromégalie [4]

Épidémiologie du diabète chez les patients acromégales

Les troubles du métabolisme du glucose sont plus fréquents chez les patients atteints d'acromégalie que dans la population générale ainsi que dans les groupes à risque plus élevé de développer un diabète [5][6].

La prévalence des anomalies du métabolisme du glucose dans l'acromégalie varie considérablement selon les études et les populations étudiées, mais aussi selon les critères adoptés pour le diagnostic et la classification des altérations de l'homéostasie du glucose.

La prévalence du diabète est évaluée entre 16 à 56 %, tandis que La prévalence de l’intolérance aux hydrates au carbone et de l'hyperglycémie à jeun, varie de 6 à 45 % et de 7 à 22 %, respectivement [6][7][8].

Les patients atteints d'acromégalie développent un diabète à un âge plus jeune par rapport à la population générale [9].

La prévalence des altérations du métabolisme du glucose était en corrélation avec les antécédents familiaux de diabète, un IMC plus élevé et un âge plus avancé, comme observé dans la population générale [9] [10].

Les facteurs  associés à la présence d’un diabète au diagnostic de l’acromégalie sont très proches des facteurs de risque du DT2 : âge plus avancé, surpoids, antécédents familiaux

de DT2, la présence d’une hypertension artérielle (HTA) et la durée de l’acromégalie [9] [10].

La relation entre les niveaux de GH et d'IGF-1 et les altérations du métabolisme du glucose est controversée. Dans certaines études, des niveaux plus élevés de GH et d'IGF-1 au moment du diagnostic, se sont avérés corrélés à un risque plus élevé de développer un diabète [6][9]

Il a également été démontré qu'une durée estimée plus longue de l'acromégalie avant le diagnostic influence la survenue d'une intolérance au glucose [10] [11].

Physiopathologie

Les effets physiologiques directs de la GH sur le métabolisme du glucose sont connus depuis longtemps, en effet la GH induit la néoglucogenèse, la glycogénolyse et la lipolyse et en favorisant la résistance à l'insuline tant au niveau du foie que de la périphérie, tandis que les effets indirects s’exercent via la stimulation de l'IGF-1, facilitant ainsi l'action de l’insuline [12] (figure1).

Les effets lipolytiques de la GH fournissent des acides gras libres du tissu adipeux, entraînant une compétition glucose-substrat d'acide gras et une diminution de l'utilisation du glucose dans le muscle [13].

L'excès chronique de GH induit une hyperglycémie en augmentant la production endogène de glucose et en diminuant l'élimination périphérique du glucose dans les muscles.

La résistance à l'insuline secondaire à un excès de GH est généralement compensée par l'augmentation de la sécrétion d'insuline par la cellule β, cependant une tolérance anormale au glucose peut se développer lorsque la sécrétion d'insuline diminue. L'altération de la fonction des cellules β pancréatiques avec la réduction conséquente de la sécrétion d'insuline contribue de manière significative au dérèglement du métabolisme du glucose chez les patients atteints d'acromégalie résistant à l'insuline [14].

D’autres mécanismes sont évoqués pour expliquer l’insulinorésistance induite par un excès chronique de GH. L'augmentation du contenu adipeux dans les muscles pourrait être associée à une résistance à l'insuline induite par la GH [15]. Le dysfonctionnement de la graisse viscérale, plutôt que la quantité totale, joue un rôle pertinent dans la détermination de la résistance à l'insuline et de l'altération du métabolisme du glucose chez les patients atteints d’acromégalie [16].

Le dysfonctionnement du tissu adipeux peut entraîner une sécrétion altérée des adipokines. Dans l'acromégalie active, la visfatine(adipokine impliquée dans le switch de la glycolyse vers l’oxydation des acides gras) s'est avérée être un indice fiable des altérations métaboliques, telles que la résistance à l'insuline et le dysfonctionnement adipeux [17].

Effets du traitement de l’acromégalie sur le métabolisme du glucose

La prise en charge actuelle de l’acromégalie permet, dans la plupart des cas, de contrôler l’hypersécrétion de GH cependant le contrôle de l’acromégalie ne permet pas toujours de faire disparaitre le diabète. Dans une étude récente, le traitement chirurgical de l'acromégalie a conduit à une amélioration du métabolisme du glucose chez les patients guéris ou non guéris [18]. Une étude rétrospective portant sur 128 patients atteints d'acromégalie ayant subi une radiothérapie a montré une amélioration du profil glycémique chez les patients diabétiques [19]. 

Le traitement médical de l’acromégalie est recommandé lorsque la chirurgie n'est pas curative ou irréalisable. Les médicaments utilisés pour traiter les patients atteints d'acromégalie peuvent eux- mêmes affecter l'homéostasie du glucose.

Les analogues de la somatostatine (ASS) peuvent réduire l’insulinosécrétion par leur action sur les cellules ß [20].

Une méta-analyse de 31 études réalisées de 1987 à 2008 a montré que les SSA de première génération (l'octréotide et le lanréotide) utilisés avec un schéma posologique conventionnel, n'affectaient pas de manière significative la glycémie à jeun et n'entraînaient pas d'augmentation significative de l'hémoglobine glycosylée sérique (HbA1c) mais ils pouvaient conduire à une légère altération de la réponse glucidique à l’HGPO [21].

 Dans une autre méta-analyse récente de 47 études interventionnelles prospectives incluant 1297 patients atteints d'acromégalie, les SSA de première génération se sont avérés affecter le statut glycémique en réduisant l'insuline, en augmentant les taux de glucose après l’HGPO et HbA1c, avec une augmentation significative de la glycémie à jeun uniquement lorsqu'ils étaient utilisés comme traitement de deuxième intention [22].

L'augmentation des doses ou de la fréquence des SSA de première génération ne semble pas avoir d'effet néfaste sur le métabolisme du glucose [23] [24]. Ainsi dans l'étude PRIMARYS dans laquelle les patients ont été traités pendant 12 mois avec du lanréotide autogel 120 mg toutes les 4 semaines, le contrôle glycémique s'est amélioré chez les patients atteints de diabète avec une réduction cliniquement significative des taux d'HbA1c, alors qu'aucun changement significatif n'a été observé chez les patients non diabétiques [25].

Le pasiréotide, un ligand multi-récepteur dont l’efficacité est supérieure aux ASS de première génération, a été approuvé pour le traitement des patients atteints d'acromégalie chez qui la chirurgie est inefficace ou irréalisable, et après échec des ASS de première génération. Dans deux études internationales de phase III randomisées en double aveugle (étude C2305 et C2402 PAOLA) [26] [27], les patients traités par pasiréotide ont présenté une hyperglycémie avec une fréquence plus élevée que ceux traités par des SSA de première génération. L'effet hyperglycémique du pasiréotide peut être expliqué par sa liaison d'affinité élevé pour sstr1, sstr3 et sstr5et faible pour sstr2. Le pasiréotide, en se liant aux récepteurs sstr5 de haute affinité (expriment par les cellules β productrices d'insuline), supprime la sécrétion d'insuline, alors que l'effet inhibiteur sur la sécrétion de glucagon par Les cellules α qui expriment principalement sstr2, n'est que modeste. Ce déséquilibre insuline-glucagon pourrait expliquer l'augmentation globale des taux de glucose [28]. De plus, le pasiréotide semble réduire la réponse aux incrétines, alors que la sensibilité à l'insuline n'est pas affectée [28].

Afin de surmonter les effets diabétogènes des SSA disponibles, de nouvelles molécules sont en cours de développement tel que le somatoprim qui se lie aux sstr2, sstr4 et sstr5 humains, dont il a été prouvé in vitro de réduire la sécrétion de GH par les tumeurs hypophysaires sécrétant de la GH et dépourvu d'effets significatifs sur la sécrétion d'insuline et de glucagon [29].L'AP102 est un nouveau SSA double spécifique sstr2 / sstr5 qui réduit les taux de GH sans provoquer d'hyperglycémie lors d'une administration aiguë ou chronique chez un modèle de rat sain [30].

Le pegvisomant(PEG) est un antagoniste des récepteurs de la GH qui entre en compétition en périphérie avec la GH et conduit à une baisse de la production d'IGF-1. Ce traitement contrôle l’insulinorésistance, n’interfère pas avec l’insulinosécrétion, modifie profondément la composition corporelle des patients en favorisant le tissu adipeux, notamment sous-cutané [31].

Dans l’étude ACROSTUDY réalisée dans le but de surveiller la sécurité et l'efficacité du PEG [32], l'impact global positif du PEG sur le métabolisme a été confirmé [33].

Dans l’étude ACROSTUDY Espagne, le traitement par le PEG pouvait induire une diminution significative des taux de glycémie à jeun et les patients diabétiques avaient besoin de doses de PEG plus élevées pour obtenir le contrôle biochimique de l'acromégalie [34].

Dans une étude portant sur 160 patients, les effets à long terme par PEG ont été évalués, les taux d'insuline et de glucose sériques à jeun ont diminué de manière significative pendant le traitement par PEG, bien qu'aucun de ces patients n'était diabétique au départ [35].

Dans une autre étude, réalisée chez cinq patients atteints d'acromégalie et de résistance à l'insuline, le traitement par pegvisomant pendant 12 semaines a réduit de manière significative le taux d'insuline à jeun, la glycémie à jeun et l'HbA1c. Cette diminution était progressive et atteignait le niveau maximum après 6 mois de traitement [36].

Par rapport aux SSA de première génération, le PEG montre un meilleur impact sur l'homéostasie du glucose et la sensibilité à l'insuline. Dans une étude prospective, après 12 mois de traitement PEG chez 16 patients résistants aux SSA de première génération., les taux de glucose et d'insuline et l'indice HOMA ont diminué de manière significative. Les taux de glucose se sont améliorés chez tous les patients atteints de diabète ou d' intolérance aux hydrates de carbone au départ, même chez ceux qui avaient présenté une hyperglycémie difficile à gérer au cours du traitement SSA de première génération[37].

le co-traitement de l'acromégalie avec les SSA de première génération et le PEG a un meilleur effet sur le profil glycémique par rapport aux patients recevant uniquement des SSA de première génération

Les agonistes dopaminergiques (La bromocriptine et la cabergoline), en se liant au récepteur D2 dans la tumeur hypophysaire, peuvent supprimer la sécrétion de GH. La bromocriptine peut avoir un impact positif sur le métabolisme du glucose via un effet direct sur le système nerveux central et en réduisant la néoglucogenèse [38]

 Dans une étude prospective multicentrique, le traitement combiné de la cabergoline et du PEG s'est avéré plus efficace pour réduire les taux d'IGF-1 que la cabergoline ou le PEG seul, sans différences significatives en termes de métabolisme du glucose [39].

Traitement du diabète chez les patients acromégales

Il n'y a pas de recommandations spécifiques pour le traitement du diabète associé à l'acromégalie. Cependant il est recommandé de réduire l’insulinorésistance induite par l’excès de GH.

Tous les médicaments antidiabétiques peuvent être utilisés chez les patients atteints d'acromégalie selon l'approche par étapes généralement réservée aux sujets diabétiques de type 2 [40].

Conclusion

Les troubles de la tolérance au glucose sont particulièrement fréquents dans l’acromégalie et contribuent à l’importante mortalité des patients acromégales non traités. Ces anomalies, notamment l’intolérance au glucose, sont probablement sous-estimés dans cette population et justifient un dépistage et une prise en charge thérapeutique agressives en terme de contrôle de l’IGF1, en revanche devant un diabétique ; Penser à l’origine secondaire du diabète en l’occurrence à l’acromégalie afin de permettre un diagnostic précoce de cette pathologie qui est aisément suspectée sur le plan clinique.

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